Existe no planeta uma guerra que os humanos desconhecem: cães e gatos agora usam alta tecnologia e estratégias elaboradas em seus confrontos. Os gatos, liderados pelo louco sr. Tinkles, planejam destruir uma vacina recém-criada que pode trazer o fim à alergia que muitos humanos têm a cães. Com isso, a casa do professor Brody, que está desenvolvendo a vacina, se transforma no ponto de partida da guerra. E os cães, que não podem contar com seu melhor agente, precisam confiar no principiante Lou, um filhote de beagle.
O filme usa tecnologia de ponta e mistura live-action (cerca de 100 animais foram necessários para a gravação das cenas), bonecos articulados e diversas técnicas de animação, fazendo com que cães e gatos falem, lutem e pilotem aviões. Nas versões dubladas em português, Caio Blat faz a voz do cachorro Lou e Marcos Mion faz a voz do gato Malhado.